Bệnh thường khởi phát đột ngột, cấp tính bằng sốt cao, đau đầu, sau đó xuất hiện co giật, thay đổi tính cách, mất trí nhớ và hôn mê. Các dấu hiệu thần kinh khu trú gợi ý tổn thương thùy thái dương và thùy trán não. Viêm não có thể đi kèm viêm màng não với các triệu chứng nôn, cứng gáy, dấu hiệu Kernig dương tính.
Người bệnh viêm não do HSV được điều trị sớm bằng acyclovir tĩnh mạch thường tiến triển tốt dần, sốt giảm dần và nhiệt độ trở về bình thường trong 3-5 ngày, ý thức cải thiện dần. Một số người bệnh vẫn có di chứng về thần kinh sau điều trị, nhất là người trên 50 tuổi.
Bệnh này sau khi điều trị có thể để lại những di chứng như động kinh, sa sút trí tuệ, giảm trí nhớ. Ngược lại, người không được điều trị đặc hiệu bằng thuốc acyclovir hoặc điều trị muộn có tỷ lệ tử vong cao, hoặc để lại di chứng thần kinh nặng nề nếu sống sót.
